一项大规模实验揭示了支配蛋白质稳定性的基本规律，为加速药物与酶制剂研发开辟了新道路。

作为生命体无数进程的分子引擎，蛋白质承担着将光能转化为化学能、协助免疫系统抵御病毒等关键功能。每个蛋白质均由20种氨基酸构成的链状结构组成。即便仅含60个氨基酸的较小蛋白质，理论上也存在10⁷⁸种可能组合 —— 这个超越已知宇宙原子总数（称为千万亿亿亿亿亿亿）的惊人数字，引出了核心科学问题：演化如何筛选出极少数既能正确折叠、保持稳定，又能执行生理功能的氨基酸组合？科学家们正试图破解这些演化法则，以助力现代研究者设计更高效的药物与环保催化剂。《科学》期刊新发表的研究为这两大挑战提供了突破性见解。

蛋白质内部致密的核心区维系其三维构象，而外表面主要负责分子间相互作用。传统理论认为，核心区如同建筑的承重梁，任何细微改动都可能引发结构整体坍塌。由于核心氨基酸紧密堆积，微小改变即可产生连锁反应，导致蛋白质全域结构失稳。

在这种经典稳定性框架下，多数氨基酸替换如同触发隐形陷阱，极易破坏蛋白质整体构型。考虑到天文数字般的可能组合，演化寻得构建新型蛋白质安全路径的概率微乎其微。

SH3结构域的大胆实验

这项研究颠覆了传统认知。巴塞罗那基因组调控中心与英国维康桑格研究所的科学家们，通过创建数十万个人类FYN-SH3蛋白结构域（蛋白质的功能单元）变体并检测其折叠与功能，发现该结构域在数千种核心区与表面区组合中均能保持构象与活性。蛋白质核心区仅存在少数真正起承重作用的氨基酸。

"数据颠覆了'蛋白质如同脆弱纸牌屋'的教条，"研究第一作者阿尔伯特·埃斯科贝多博士阐释，"支配其稳定性的物理法则更接近乐高积木而非层层叠 —— 单个组件替换引发整体坍塌实属罕见且可预测的现象。"

团队利用海量实验数据训练机器学习算法，开发出可预测SH3序列稳定性的工具。该模型在检测公共数据库中跨越细菌、植物、昆虫及人类的51,159个天然SH3序列时，即便测试序列与人类版本相似度不足25%，仍能精准识别几乎所有稳定结构域。

"演化无需筛选整个序列宇宙，"埃斯科贝多指出，"折叠生化法则为自然选择提供了广阔而宽容的探索空间。"

蛋白质工程新纪元

当前蛋白质工程领域依赖企业对数千个微调变体进行筛选，每次仅能推进有限修改，导致新酶制剂、药物及疫苗研发缓慢且昂贵。蛋白质稳定性遵循的规律比既往认知更简洁，这一发现将大幅缩减试错周期，显著加速医疗与工业用蛋白质（如绿色催化剂或长效药物）的开发进程。

例如治疗性酶常因表面引发免疫反应失效。传统蛋白表面重塑需海量试错以防支架坍塌，如今工程师可大胆设计包含数十项同步改造的方案，大幅提升研发效率。

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